LE REAZIONI ALLERGICHE AI FARMACI

L'OMS definisce come reazione indesiderata qualsiasi risposta ad un farmaco che sia dannosa e inattesa e che sopravvenga alle dosi comunemente usate nell'uomo a scopo di profilassi, diagnosi o terapia.

Negli ultimi anni si è assistito ad un aumento delle reazioni avverse a farmaci, aumento che si è evidenziato soprattutto nei paesi ad economia industriale avanzata: questo è dovuto principalmente al crescente consumo di farmaci.

L'enorme aumento del consumo di farmaci e la continua introduzione sul mercato di molecole farmacologicamente attive, di nuova sintesi e chimicamente diverse, hanno determinato un concomitante aumento di effetti indesiderati.

Negli USA si calcola che il 3-5% di tutti i ricoveri ospedalieri è dovuto a reazioni ai farmaci; solo una minima quota (6-14%) di queste reazioni è, però, a patogenesi allergica, cioè indotta da un meccanismo immunologico.

Gli effetti indesiderati da farmaci possono essere divisi in effetti tossici (dovuti al sovradosaggio, a deficit enzimatici, a difetti di assorbimento o di eliminazione) e in effetti reattivi o da ipersensibilità che a loro volta possono essere distinti in reazioni allergiche in senso stretto (a patogenesi immunologica) e reazioni pseudo-allergiche (PAR) o da intolleranza.

Per quanto riguarda le reazioni allergiche propriamente dette, a patogenesi immunologica, i farmaci più frequentemente coinvolti sono le penicilline e, in minor misura, sieri eterologhi, insulina, enzimi come la streptochinasi ed alcuni anestetici generali.

Le reazioni pseudoallergiche invece sono causate da analgesici (aspirina e i farmaci antiinfiammatori non steroidei o FANS sono responsabili da soli di due terzi di tutte le PAR), mezzi di contrasto iodati usati in radiologia, sulfamidici e plasma expanders, usati nelle gravi ipotensioni. Questo tipo di reazioni si verifica soprattutto nelle donne e ha un'incidenza notevole (80-85% delle reazioni da ipersensibilità).

La reale incidenza delle farmacoallergie, e più in generale delle reazioni avverse a farmaci, non è sicuramente facile da rilevare per diversi motivi: difficoltà nello stabilire sempre un sicuro rapporto di causa-effetto tra assunzione farmacologica e manifestazione clinica, difficoltà nel discriminare tra sintomi attribuibili alla malattia in atto e sintomi conseguenti alla terapia praticata, specialmente in caso di assunzioni multiple di farmaci, impossibilità pratica di avere segnalazione di tutte le reazioni avverse a farmaci e scarsa sensibilità delle organizzazioni sanitarie e della classe medica nei confronti di tale fenomeno, scarsa disponibilità di tests affidabili per una diagnosi di certezza.

Quindi disponiamo di dati epidemiologici frammentari:
il 15% della popolazione generale va incontro a reazioni indesiderate a farmaci
i decessi per manifestazioni cliniche correlate ad ADR sono stimati intorno allo 0.01% in ambito chirurgico e allo 0.1% in ambito medico
per la maggior parte dei farmaci l'incidenza di reazioni allergiche o pseudoallergiche è pari all'1-3%
l'incidenza di pazienti ricoverati per ADR varia dal 2-6%
dal 15 al 30% di pazienti ospedalizzati presenta ADR
L'anamnesi rappresenta l'approccio iniziale e indispensabile e consente di acquisire notizie relative al nome del farmaco o dei farmaci assunti, alla via di somministrazione, ai dosaggi utilizzati, alla durata del trattamento. Deve essere orientata ad acquisire una correlazione temporale sicura tra assunzione del farmaco e comparsa delle manifestazioni cliniche. Deve spiegare con precisione le caratteristiche cliniche della reazione allergica tenendo presente che alcuni farmaci tendono a determinare più facilmente alcuni tipi di reazione (ad esempio sindrome di Stevens-Johnson da sulfamidici, eritema da pirazolonici, sindrome orticaria-angioedema da aspirina, ecc.), le precedenti terapie e le eventuali pregresse reazioni, i tempi di regressione delle manifestazioni cliniche dopo la sospensione del medicamento, le terapie concomitanti, ecc.

I fattori favorenti sono:
Età. La maggior parte delle manifestazioni allergiche e/o anafilattoidi si verificano in soggetti d'età compresa tra i 15-25 e i 40 anni. Sono rare nei bambini.

Sesso. Complessivamente, a prescindere dal meccanismo implicato, le reazioni perioperatorie si manifestano più spesso nel sesso femminile. Le reazioni anafilattiche ai rilassanti muscolari insorgono da 4 a 8 volte più frequentemente nelle femmine.

Atopia. Alcuni studi hanno dimostrato che non esiste relazione tra la costituzione atopica del paziente e reazioni da farmaci. Non si può non considerare che l'atopia costituisce un terreno propizio alla liberazione aspecifica di istamina ed è, in effetti, ben dimostrato che i basofili e i mastociti di soggetti atopici hanno una maggiore instabilità di membrana, favorente il rilascio di mediatori, rispetto ai soggetti normali; inoltre i pazienti atopici che sviluppano una malattia allergica clinicamente manifesta e non correttamente compensata dalla terapia hanno un'iperreattività d'organo e più facilmente hanno sintomi a carico di uno degli organi bersaglio.

I fattori  aggravanti sono:
ß-bloccanti. Nei pazienti in trattamento cronico con ß-bloccanti lo shock anafilattico è particolarmente grave; in questo caso risulta, infatti, impossibile o molto più difficoltoso l'intervento di meccanismi di compenso cardiovascolari, poiché i recettori beta sono insensibili alle sostanze adrenergiche. Lo shock è caratterizzato essenzialmente da ipotensione severa con bradicardia resistente alla somministrazione di adrenalina e possono variamente associarsi broncospasmo, orticaria e angioedema. Peraltro la particolare gravità delle reazioni allergiche anafilattiche nel soggetto trattato con beta bloccanti è ben nota e descritta in caso di punture di imenotteri, dopo somministrazioni di estratti allergenici per immunoterapia, di farmaci anestetici e di infusione di mezzi di contrasto iodati ..
Esiste una suscettibilità individuale al ß-blocco, che è anche importante la dose di  ß-bloccante assunta e che infine la convinzione che quest'azione dei  ß-bloccanti si manifesterebbe solo per le sostanze di questa classe che agiscono con un meccanismo non selettivo (es. propranololo - INDERAL) e non per quelle che agiscono selettivamente sui recettori beta è ormai rifiutata dopo che in letteratura sono stati riportati svariati casi di reazioni allergiche manifestatesi in pazienti in corso di terapia con ß-bloccanti cosiddetti "selettivi". Tra tutti l'esmololo per il suo profilo farmacocinetico è l'inico che si può somministrare nei pazienti con broncospasmo o allergie.

ACE inibitori. Con l'impiego di ACE inibitori sono stati riportati casi di angioedema (con edema della glottide e difficoltà nella respirazione e nella deglutizione) e reazioni di ipersensibilità accompagnate da prurito ed eruzioni cutanee .
Sono state segnalate anche reazioni di tipo anafilattoide in pazienti in emodialisi e in pazienti in trattamento iposensibilizzante per allergia a veleno di imenotteri. Pazienti sottoposti a terapie farmacologiche ed in trattamento cronico con ACE inibitori possono manifestare con più facilità eruzioni di tipo allergico e pseudoallergico.

Il passo successivo è rappresentato dall'esecuzione delle diverse procedure diagnostiche volte ad indagare tutti i meccanismi immunologici potenzialmente coinvolti nello scatenamento delle manifestazioni cliniche (prick test e intradermoreazioni scalari, patch test e fotopatch test, dosaggio di anticorpi sierici correlabili ai meccanismi patogenetici, test di provocazione/tolleranza, ecc.).

Le reazioni avverse da farmaci o ADR (Adverse Drug Reactions) vengono divise in:
prevedibili (tipo A) ad alta morbilità (rappresentano circa l'80% delle ADR) e bassa mortalità, dipendenti dal dosaggio, correlate all'azione farmacologica e che si possono verificare in tutti gli individui (tossiche, effetti collaterali, effetti secondari, da interazione tra farmaci)
imprevedibili (tipo B) a bassa morbilità (20% circa delle ADR) e alta mortalità, indipendenti dal dosaggio, non correlate all'azione farmacologica ma dipendenti invece dalla reattività individuale dei soggetti predisposti (idiosincrasiche, da intolleranza, allergiche, pseudoallergiche).
Negli ultimi anni si è assistito ad un aumento delle reazioni avverse a farmaci, aumento che si è evidenziato soprattutto nei paesi ad economia industriale avanzata: questo è dovuto principalmente al crescente consumo di farmaci.
Negli Stati Uniti si calcola che il 3-5% di tutti i ricoveri ospedalieri è dovuto a reazioni dei farmaci; solo una minima quota (6-14%) di queste reazioni è, però, a patogenesi allergica, cioè mediata da un meccanismo immunologico.
Gli effetti indesiderati da farmaci possono essere divisi in effetti tossici (dovuti al sovradosaggio, a deficit enzimatici, a difetti di assorbimento o di eliminazione) e in effetti reattivi o da ipersensibilità che a loro volta possono essere distinti in reazioni allergiche in senso stretto (a patogenesi immunologica) e reazioni pseudo-allergiche (PAR) o da intolleranza.
Per quanto riguarda le reazioni allergiche propriamente dette, a patogenesi immunologica, i farmaci più frequentemente coinvolti sono le penicilline e, in minor misura, sieri eterologhi, insulina, enzimi come la streptochinasi ed alcuni anestetici generali.
Le reazioni pseudoallergiche invece sono causate da analgesici ed antireumatici (l'aspirina e i farmaci antiinfiammatori non steroidei o FANS sono responsabili da soli di due terzi di tutte le PAR), mezzi di contrasto iodati, sulfamidici, anestetici locali e plasma expanders. Questo tipo di reazioni interviene soprattutto nel sesso femminile e ha un'incidenza notevole (80-85% delle reazioni da ipersensibilità).

Le reazioni allergiche  possono essere ulteriormente ricondotte, in modo schematico, ad uno dei quattro meccanismi patogenetici:
reazioni di I tipo (IgE mediate): shock anafilattico, sindrome orticaria - angioedema, rinite, asma bronchiale, ecc.
reazioni di II tipo (citolitiche/citotossiche mediate da anticorpi di tipo IgG o IgM che si fissano a strutture cellulari con attivazione complementare o da ADCC): anemia emolitica, leucopenia, trombocitopenia, ecc.
reazioni di tipo III (da immunocomplessi circolanti): malattia da siero, alveoliti, glomerulonefriti, vasculiti, ecc.
reazioni di tipo IV (cellulo mediate): dermatite allergica da contatto, sindrome di Lyell, rush maculo papulosi, ecc.
La scelta dei tests diagnostici da eseguire sarà condotta di volta in volta in relazione alle manifestazioni cliniche insorte, al tipo e alle modalità di coinvolgimento del sistema immunitario e al farmaco che si sospetta essere responsabile.

Negli anni passati la mancanza di consapevolezza e la scarsa informazione sulle procedure diagnostiche relative alle reazioni avverse a farmaci era parzialmente giustificata. In tempi più recenti le cose sono migliorate e sono sempre più diffusi convegni, testi e periodici che trattano di reazioni indesiderate a farmaci.
D'altro canto non bisogna neanche avere un'assoluta fiducia nelle procedure diagnostiche disponibili poiché tutti i tests allergologici, anche se negativi, non sono predittivi in modo assoluto, non fornenedo informazioni certe relative alla possibile insorgenza di reazioni avverse in caso di successive assunzioni del farmaco. Sono invece utili, se positivi, per confermare il dato anamnestico e per chiarire, quando possibile, il meccanismo patogenetico della pregressa manifestazione allergica.

Come si può fare la diagnosi?
La diagnostica delle farmacoallergie non deve essere intesa come un insieme di procedure da svolgere ogni tanto e quando il paziente si presenta dal medico. I Servizi di Allergologia debbono di farsi carico di seguire nel tempo i pazienti a rischio. Questi infatti dopo il primo episodio di farmacoallergia o farmacointolleranza sono da considerare a rischio di manifestare altre analoghe reazioni e hanno necessità di avere strutture di riferimento a cui rivolgersi, se necessario.

La diagnosi dell'allergia ai farmaci è a tutt'oggi un problema non del tutto risolto in quanto è un problema molto complesso e indipendente nell'ambito della diagnostica allergologica a causa delle scarse conoscenze relative a tutti i meccanismi patogenetici e ai vari metaboliti attivi del farmaco potenzialmente responsabili dell'insorgenza delle reazioni .
Agli allergologi è assegnato il compito di eseguire la diagnostica delle reazioni avverse a farmaci.
Un'accurata raccolta dei dati anamnestici del paziente è rilevante perché può consentire di accertare i rapporti cronologici tra l'assunzione di un farmaco e la comparsa delle manifestazioni cliniche; inoltre permette di evidenziare pregresse reazioni, anche di modesta entità, allo stesso farmaco. Questo permette, tenendo conto anche della frequenza di reazioni avverse che ciascun farmaco può provocare, di fissare i propri sospetti su di un farmaco o su un gruppo di farmaci.
In seguito si procede con i test in vitro e in vivo. I test cutanei vengono iniziati con i prick test e proseguiti poi con i test intradermici.
E' importante ricordare però che tali test possono causare, in soggetti sensibili, reazioni severe e che pertanto devono essere impiegati solo da personale particolarmente esperto.
Saranno in seguito eseguiti i patch test (cerottoreazioni) con i farmaci da studiare, patch che verranno letti in seguito a 72 ore.
I test sierologici in vitro (RAST) per la ricerca delle IgE specifiche sono disponibili solo per pochi farmaci come: penicillina, ampicillina, amoxicillina. Scarso aiuto fornisce la determinazione delle IgE totali (PRIST) che in questi pazienti dà valori normali.
In seguito si può procedere con test di tolleranza orale e/o intramuscolare con farmaci alternativi.

Da cosa dipendono le allergie ai farmaci?
L'origine delle reazioni allergiche ai farmaci coinvolge tutte e quattro le immunoreazioni patogene di Gell e Coombs, anche se nella maggioranza dei casi predominano quelle di I tipo (mediate da anticorpi IgE) o quelle di IV tipo (mediate dai linfociti): le reazioni di quest'ultimo tipo stanno ormai diventando le più frequenti in assoluto.
In genere il farmaco o un suo derivato metabolico in forma di aptene si lega alle proteine sieriche circolanti o alle membrane cellulari: tali molecole vengono poi presentate dai macrofagi ai linfociti e inducono (nei soggetti predisposti) la produzione di IgE specifiche (immunoreazioni di I tipo) o anticorpi di classe IgG (reazioni di II tipo) o immunocomplessi (reazioni di III tipo) o reazioni di tipo ritardato coinvolgendo i linfociti T. Può inoltre verificarsi, nello stesso soggetto, la contemporanea presenza di immunoreazioni di I e IV tipo.
Il meccanismo delle reazioni pseudoallergiche è invece a tutt'oggi controverso. Per quanto riguarda i FANS è stato ipotizzato che, procurando un'inibizione della cicloossigenasi II (COX II), siano responsabili di un aumentato livello di leucotrieni che inducono broncospasmo.
Per tutti gli altri farmaci coinvolti in PAR si è ipotizzato che vi possa essere una liberazione diretta dei mediatori chimici contenuti nei mastociti (forse alla base di questo meccanismo vi è un'instabilità della membrana mastocitaria), oppure che vi sia un'attivazione della via alternativa del complemento, o che vi possa essere uno sbilanciamento del sistema ciclo-ossigenasico lipossigenasico.

I sintomi delle allergie ai farmaci
Sono differenti e possono andare dallo shock anafilattico (reazione sistemica di notevole gravità) a reazioni cutanee (che sono le più frequenti); tra di esse ricordiamo gli esantemi diffusi, morbilliformi o scarlattiniformi, dovuti soprattutto alle penicilline e ai sulfamidici; gli eritemi fissi causati in genere da antiinfiammatori non steroidei (FANS). Frequentissima è la sindrome orticaria-angioedema causata da acido acetilsalicilico, vari FANS, ed altri farmaci. Per la sua gravità va ricordata inoltre la grave sindrome di Lyell, necrolisi epidermica (dovuta soprattutto a sulfamidici o FANS) e la sindrome di Stevens-Johnson (mucosite pluriorifiziale).
Per quanto riguarda le sindromi respiratorie di particolare interesse è l'asma da analgesici (aspirina e FANS) che può essere o meno associata alla poliposi nasale: in tal caso si ha la sindrome denominta ASA-triad (asma bronchiale intrinseco, poliposi nasale e intolleranza all'aspirina).

La terapia delle allergia ai farmaci
La terapia dell'allergia ai farmaci prevede come primo provvedimento quello di evitare un'ulteriore esposizione del paziente al farmaco interessato.
Un iter accurato permetterà, nel caso di un paziente allergico ad un antibiotico betalattamico, di evidenziare il farmaco responsabile con precisione e di sconsigliare quindi non più tutte le betalattamine che comprendono penicilline naturali e semisintetiche, cefalosporine, carbapenemi e monobactami (in pratica rappresentano il 65-70%,degli antibiotici in commercio) come in passato ma solo il farmaco responsabile e quelli strutturalmente simili ad esso.
Se però il paziente dovesse per forza assumere un determinato farmaco a cui è sensibile si può procedere in ambiente particolarmente qualificato ad una desensibilizzazione che appare comunque giustificata solo in casi eccezionali come per esempio un diabetico in trattamento con insulina o un paziente HIV positivo con intolleranza al cotrimossazolo o alla sulfadiazina.

Fonte: salus.it